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基因點突變（Point Mutation）指DNA或RNA序列中單個核苷酸的替換、插入或缺失，是基因組中最微小的變異形式。其核心特征包括：
分子基礎：作用于堿基對水平，不涉及大片段DNA結構改變。
突變形式：
堿基替換（Base Substitution）：一堿基被另一堿基取代。
移碼突變（Frameshift Mutation）：單堿基插入或缺失導致閱讀框偏移。
發生機制：自發（DNA復制錯誤）或誘導（輻射、化學誘變劑）。
根據堿基變化性質與效應，點突變可分為以下類型：
| 類型 | 定義 | 發生頻率 | 生物學意義 |
|---|---|---|---|
| 轉換（Transition） | 嘌呤→嘌呤（A?G）或嘧啶→嘧啶（T?C）替換 | 自然界中占主導（>70%） | 因化學結構相似性，更易發生 |
| 顛換（Transversion） | 嘌呤→嘧啶（A?T, A?C, G?T, G?C）替換 | 相對較低 | 可能導致更顯著的氨基酸改變 |
| 類型 | 分子機制 | 蛋白質影響 | 實例 |
|---|---|---|---|
| 同義突變（Synonymous） | 密碼子改變但編碼氨基酸不變（如CUU→CUC均編碼亮an酸） | 無功能變化（"沉默突變"） | 多數中性進化 |
| 錯義突變（Missense） | 密碼子改變導致氨基酸替換 | 可能破壞蛋白質結構/功能 | 鐮狀細胞貧血（β-珠蛋白GAG→GTG，谷an酸→纈an酸） |
| 無義突變（Nonsense） | 編碼氨基酸密碼子→終止密碼子（如TAC→TAA，酪an酸→終止） | 產生截短蛋白，常失活 | 囊性纖維化（CFTR基因無義突變） |
| 終止密碼突變（Stop-loss） | 終止密碼子→氨基酸密碼子 | 蛋白異常延長 | 與部分癌癥相關 |
機制：插入/缺失1-2個堿基→后續所有密碼子錯位。
效應：
生成wan全錯誤的氨基酸序列。
高概率產生提前終止密碼子→功能蛋白缺失。
實例：Tay-Sachs病（HEXA基因4-bp插入）。
點突變的效應具有多維復雜性：
| 效應類型 | 機制 | 實例 |
|---|---|---|
| 中性效應 | 突變位于非編碼區/同義突變 | 人類基因組中大量累積，構成遺傳多樣性 |
| 有益效應 | 增強環境適應性 | - CCR5Δ32突變→HIV抗性 - 細菌抗生素抗性突變 |
| 有害效應 | 關鍵功能域破壞 | - 亨廷頓病（HTT基因CAG重復擴展） - 線粒體復合物I突變→神經退行 |
遺傳多樣性引擎：點突變是自然選擇的原材料，驅動適應性進化（如瘧疾高發區鐮狀細胞貧血雜合優勢）。
突變負荷（Mutation Load）：有害突變累積降低種群適應性，需平衡選擇清除。
動態突變（Dynamic Mutation）：三核苷酸重復擴增→世代間癥狀加重（如脆性X綜合征）。
| 技術 | 原理 | 適用場景 | 局限性 |
|---|---|---|---|
| PCR-RFLP | 突變改變限制性內切酶位點→電泳片段長度差異 | 已知位點（如SNP分型） | 依賴特定酶切位點 |
| ARMS | 引物3'端匹配突變位點→選擇性擴增 | 臨床已知突變（如EGFR T790M） | 需設計多重引物 |
| SSCP（單鏈構象多態） | 突變改變單鏈DNA折疊→電泳遷移率差異 | 未知點突變篩查 | 小片段（<200bp），假陽性率高 |
| 技術 | 優勢 | 應用 |
|---|---|---|
| HRM（高分辨率熔解曲線） | 無標記、實時檢測熔解溫度差異 | 體細胞突變篩查（靈敏度0.1%） |
| NGS（二代測序） | 全基因組/外顯子組覆蓋，多基因并行 | 癌癥驅動突變鑒定（如DNMT3A R882） |
| 數字PCR | 絕對定量，適用于低頻突變 | 液體活檢、微小殘留病監測 |
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